Glioblastoma multiforme: مروری بر اپیدمیولوژی و پاتوژنز آن از طریق ارائه و درمان بالینی

گلیوبلاستوما multiforme (GBM) یکی از بدخیم ترین انواع تومورهای سیستم عصبی مرکزی است. علیرغم پیشرفت در روشهای درمانی ، تا حد زیادی غیرقابل تحمل است. هدف از بررسی ما ارائه تصویری جامع از اپیدمیولوژی GBM ، علت ، پاتوژنز ، یافته های بالینی و درمان است. جستجوی ادبیات برای GBM در PubMed و Google Scholar انجام شد ، با کلمات کلیدی مربوطه مانند گلیوبلاستوما مولتی فرم ، پاتوژنز ، علائم و علائم ، درمان و غیره و مقالات منتشر شده تا سال 2015 بررسی شد. مشخص شد که تابش و برخی از سندرم های ژنتیکی تنها عوامل خطر مشخص شده برای GBM هستند. بسته به محل تومور ممکن است بیماران با علائم مختلف به کلینیک موجود باشند. برای تأیید حضور و میزان تومور ، تکنیک های مختلف تصویربرداری تهاجمی و غیر تهاجمی نیاز به اشتغال دارند. بررسی ادبیات پاتوژنز را برای درگیر کردن مسیرهای مختلف سیگنالینگ از طریق جهش های ژنتیکی متعدد و بیان ژن تغییر داد. اگرچه چندین گزینه درمانی از جمله عمل جراحی همراه با کمکی شیمیایی و رادیو درمانی وجود دارد ، این بیماری پیش آگهی ضعیفی دارد و بیماران به طور کلی طی 14 ماه از تشخیص تسلیم می شوند.

مقدمه

Glioblastoma multiforme (GBM)

گلیوما یک اصطلاح کلی است که برای توصیف تومورهای اولیه مغز استفاده می شود و با توجه به سلول فرض شده آنها طبقه بندی می شود. این موارد شامل تومورهای آستروسیتیک (آستروسیتوما ، آستروسیتوما آناپلاستیک و گلیوبلاستوما) ، الیگودندروگلیوما ، اپندیموما و گلیوما مخلوط است.(هلند. ، 2000 ؛ ماهر و همکاران ، 2001 ؛ شوارتزباوم و همکاران ، 2006 ؛ آگنیوتری و همکاران ، 2013). آنها رایج ترین تومورهای سیستم عصبی مرکزی (CNS) هستند ، که تقریباً 80 ٪ از کل تومورهای بدخیم اولیه مغز را تشکیل می دهند (شوارتزباوم و همکاران ، 2006 ؛ آگنیوتری و همکاران ، 2013 ؛ مسیلی و همکاران ، 2014 ، 2014). گلیوبلاستوما multiforme بدخیم ترین و غالباً نوع آستروسیتومای اولیه است. این بیش از 60 ٪ از کل تومورهای مغزی در بزرگسالان را تشکیل می دهد (راک و همکاران ، 2014). با وجود انواع روشهای درمانی مدرن علیه GBM ، این بیماری هنوز یک بیماری کشنده با پیش آگهی بسیار ضعیف است. بیماران معمولاً بقای متوسط تقریباً 14 تا 15 ماه از تشخیص دارند (اوکا و همکاران ، 2012 ؛ تاکار و همکاران ، 2014).

درجه بندی و طبقه بندی

استاندارد بین المللی فعلی برای نامگذاری و تشخیص گلیوم طبقه بندی WHO (سازمان بهداشت جهانی) است. این گلیوما را بر اساس سطح بدخیمی که با معیارهای هیستوپاتولوژیک تعیین می شود، به درجه I تا IV طبقه بندی می کند. گلیوماهای درجه یک مربوط به ضایعاتی است که پتانسیل تکثیر پایینی دارند و با روش جراحی قابل درمان هستند، در حالی که گلیوماهای درجه II تا IV بسیار بدخیم و تهاجمی هستند. گلیوبلاستوما مولتی فرم تهاجمی ترین، تهاجمی ترین و تمایز نیافته ترین نوع تومور است و توسط WHO درجه IV تعیین شده است (Louis et al., 2007; Jovčevska et al., 2013).

همهگیرشناسی

اگرچه GBM یک تومور نادر با بروز جهانی کمتر از 10 در هر 100000 نفر است، پیش آگهی ضعیف آن با میزان بقای 14-15 ماه پس از تشخیص، آن را به یک مسئله بهداشت عمومی مهم تبدیل می کند (Iacob & Dinca، 2009؛ Thakkar et al., 2014).. این 50 درصد از کل گلیوم ها در تمام گروه های سنی را تشکیل می دهد (راک و همکاران، 2014). ممکن است در هر سنی رخ دهد اما اوج بروز آن بین 55 تا 60 سال است (Ohgaki and Kleihues, 2005). گلیومای بدخیم دلیل 2. 5 درصد مرگ و میرهای ناشی از سرطان است و سومین علت اصلی مرگ ناشی از سرطان در افراد 15 تا 34 ساله است (سالکمن، 1990). نسبت بروز GBM در مردان در مقایسه با زنان بیشتر است (Ohgaki and Kleihues, 2005؛ Thakkar et al., 2014). جهان غرب نسبت به کشورهای کمتر توسعه یافته، شیوع بیشتری از گلیوما دارد (Thakkar et al., 2014)، که می تواند به دلیل گزارش نشدن موارد گلیوما، دسترسی محدود به مراقبت های بهداشتی و تفاوت در شیوه های تشخیصی باشد (Fisher et al., 2007; اوهگاکی، 2009). مطالعات اندکی نشان داده اند که سیاه پوستان کمتر مستعد ابتلا به GBM هستند و بروز GBM در سایر گروه های قومی از جمله آسیایی ها، لاتین تبارها و سفیدپوستان بیشتر است (Iacob and Dinca، 2009).

اتیولوژی GBM

اطلاعات کمی در مورد علت نئوپلاسم های مغزی که معمولاً بسیار غیر قابل درمان هستند، وجود دارد. هیچ علت سرطان زایی زمینه ای را نمی توان شناسایی کرد. تا به امروز قرار گرفتن در معرض پرتوهای یونیزان با دوز بالا تنها عامل خطر تایید شده است (اینسکیپ و همکاران، 2001؛ باندی و همکاران، 2008؛ اوهگاکی، 2009). از دهه 1960، بیش از 116 مورد GBM ناشی از قرار گرفتن در معرض تشعشع گزارش شده است و پیش بینی/محاسبه/ تخمین زده شده است که خطر کلی ابتلا به GBM به دنبال پرتودرمانی 2. 5٪ است (سالواتی و همکاران، 2003). همچنین گزارش شده است که دوزهای نسبتاً پایین پرتو که برای درمان کچلی کچلی و همانژیوم پوست در کودکان یا نوزادان استفاده می شود نیز با خطرات نسبی 3 برای گلیوما همراه است (Wrensch et al., 2001). داده‌های همگروهی گذشته‌نگر گسترده همچنین نشان می‌دهد که به وضوح افزایش خطر گلیوم در جمعیت‌های کودکان پس از قرار گرفتن در معرض تابش درمانی داخل جمجمه‌ای، که هم وابسته به سن بیمار و هم وابسته به دوز/حجم پرتو است. داده‌ها در بزرگسالان محدودتر است، اما در گروه‌های خاصی که در معرض تشعشع هستند، خطر تشدید شده را نشان می‌دهد. مطالعات مختلف همچنین اثرات پرتوهای یونیزان را پس از قرار گرفتن در معرض تابش بمب اتمی در ناکازاکی و هیروشیما توسط جمعیت ژاپنی مورد تجزیه و تحلیل قرار داده‌اند. هیچ مدرکی بین خطر ابتلا به GBM و قرار گرفتن معمول در معرض تشعشعات تشخیصی در کودکان و بزرگسالان یافت نشد (پراساد و همکاران، 2009). علاوه بر این، بیمارانی که برای لوسمی لنفوئیدی حاد (ALL) تحت درمان قرار گرفتند، بیشتر مستعد ابتلا به GBM بودند، که می‌تواند در نتیجه عوارض ناشی از لوسمی یا عوامل شیمی‌درمانی مورد استفاده برای درمان ALL باشد (سالواتی و همکاران، 2003). هیچ ارتباط قطعی بین GBM و عوامل محیطی مانند سیگار کشیدن، عوامل خطر رژیم غذایی، تلفن های همراه یا میدان الکترومغناطیسی، آسیب شدید به سر، عوامل خطر شغلی و قرار گرفتن در معرض آفت کش ها یافت نشد (اینسکیپ و همکاران، 2001؛ فیشر و همکاران، 2007; آدامسون، 2009؛ اوهگاکی، 2009؛ آگنیهوتری و همکاران، 2013). برخی از آفت کش ها و سایر مواد شیمیایی کشاورزی، مانند ارگانوکلریدها و آلکیل اوره های ترکیب شده با سولفات های مس، مشکوک شده اند زیرا در آزمایشات روی حیوانات باعث ایجاد سرطان می شوند. با این حال، مطالعات مورد-شاهدی و مطالعات کوهورت کارگران کشاورزی، یافته های منفی یا مثبت یکسانی را با توجه به خطر تومورهای مغزی گزارش کرده اند (ورنش و همکاران، 2001).

مطالعات اندکی نقش احتمالی هورمونهای استروئیدی تخمدان در توسعه GBM را نشان داده اند (کابات و همکاران ، 2010). همچنین پیشنهاد شده است که عفونت و بیماریهای آلرژیک ممکن است تأثیر محافظتی بر GBM داشته باشند که ممکن است به دلیل فعال شدن مکانیسم نظارت ایمنی باشد (فیشر و همکاران ، 2007 ؛ بندی و همکاران ، 2008). یک مطالعه متاآنالیز انجام شده در سال 2007 نشان داد که احتمال ابتلا به گلیوما در افرادی که از آلرژی رنج می برند به 40 ٪ کاهش می یابد (لینوس و همکاران ، 2007). گلیوما همچنین در خانواده ها اداره می شود اما ژن حساسیت هنوز ناشناس است (باندی و همکاران ، 2008). تمایل ژنتیکی تنها در 5-10 ٪ موارد مشاهده شده است (فیشر و همکاران ، 2007). اختلال ژنتیکی نادر از جمله نوروفیبروماتوز نوع 1 و نوع 2 ، اسکلروز غده ، با افزایش بروز همراه است (Bondy et al. ، 2008 ؛ Adamson et al. ، 2009 ؛ Iacob & Dinca ، 2009 ؛ Ohgaki ، 2009).

پاتوژنز GBM

بیشترین مکان برای GBM نیمکره مغزی است. با 95 ٪ از این تومورها در منطقه فوق العاده بوجود می آیند ، در حالی که تنها چند درصد از تومورها در مخچه ، ساقه مغز و نخاع رخ می دهند (ناکادا و همکاران ، 2011).

ویژگی های ماکروسکوپی و بافت شناسی GBM

GBM از نظر ماکروسکوپی کاملاً ناهمگن است که دارای خونریزی چند کانونی ، نکروز و مناطق کیستیک و ژلاتینی است (اسمیت و ایرونساید ، 2007 ؛ آگنیوتری و همکاران ، 2013). یک ویژگی بارز GBM تغییر در ظاهر ناخالص تومور از یک منطقه به منطقه دیگر است. برخی از مناطق در نتیجه نکروز بافت به عنوان رنگ نرم و زرد به نظر می رسند ، در حالی که برخی از مناطق تومور محکم و سفید هستند و برخی از مناطق دژنراسیون کیستیک و خونریزی مشخص شده را نشان می دهند (Frosch ، 2013). این تومور معمولاً توسط یک ضایعه به شکل ، نسبتاً بزرگ و نامنظم که معمولاً در ماده سفید ایجاد می شود ، نشان داده می شود (نلسون و چا ، 2003). از نظر بافت شناسی GBM به عنوان یک آستروسیتوم آناپلاستیک شبیه به این تومورها است که جمعیت سلول های پلومورفیک را نشان می دهد که از سلولهای تومور کوچک متمایز تا سلول های بزرگ چند هسته ای با هسته های چند کانونی با هسته های شبه کانونی و فعالیت میتوتیک شایع است (نلسون و چا ، 2003 ؛ Frosch ، 2013). گسترش سلولهای اندوتلیال عروقی اغلب با ساختار گلومرولوئید نیز یک ویژگی اصلی است (اسمیت و ایرونساید ، 2007 ؛ آگنیوتری و همکاران ، 2013).

پاتوژنز ژنتیکی و مولکولی

پیشرفت معاصر در فناوری ژنومی درک تغییرات کلیدی مولکولی را که باعث GBM می شود ، بهبود بخشیده است. سیستم طبقه بندی WHO بر اساس شباهت بافت شناسی و ایمونوهیستوشیمیایی خود به سلول قلمداد مبدا ، گلیوما بدخیم را زیر مجموعه قرار داده است. درجه بندی با توجه به ویژگی های بافت شناسی مربوط به پرخاشگری بیولوژیکی یعنی نکروز ، ارقام میتوزی و هیپرپلازی اندوتلیال عروقی انجام شده است (لوئیس ، 2007 ؛ کلوسسی ، و همکاران ، 2014).

بر اساس ویژگی بالینی GBM می تواند به GBM های اولیه و ثانویه تقسیم شود. GBM های اولیه بدون شواهد بالینی و بافت شناسی ضایعه پیش ساز بوجود می آیند. در نابرابری GBM های ثانویه به آرامی از آستروسیتوم درجه پایین پیش بینی می شود (اسمیت و آیرونساید ، 2007 ؛ آگنیوتری و همکاران ، 2013). پیشرفت های مداوم و اخیر ارتباط مولکولی این تعاریف بالینی را نشان داده است. تغییرات مشخصه GBM اولیه شامل جهش و تقویت ژن گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) ، بیش از بیان ماوس دو دقیقه 2 (MDM2) ، حذف P16 و از دست دادن هتروزیگوزیت (LOH) کروموزوم 10Q که دارای فسفاتاز و تنسین همولوژیک (PTEN) استو جهش پروموتور TERT. ویژگی های بارز GBM های ثانویه شامل بیان فاکتور رشد مشتق از پلاکت A ، و گیرنده فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGFA/PDGFRA) ، رتینوبلاستوما (RB) ، LOH 19Q و جهش IDH1/2 ، TP53 و ATRX (Ohgaki and Kleihues ، 2007 ؛ Agnihotri et al. ، 2013 ؛ Ohgaki ، 2013 ؛ Liu ، 2012 ؛ Cloughesy et al. ، 2014).

تجزیه و تحلیل جذب شده از ساییدگی ژنتیکی بی شماری نشان داده است که این ضایعات ژنتیکی در سه مسیر اصلی سیگنالینگ ، از جمله تیروزین کیناز/RAS/PI3K گیرنده) گروه بندی می شوند که در تقریباً 88 ٪ از GBMS ، P53 ، در 87 ٪ از GBMS و GBMS و GBM تغییر می کنند. مسیر سیگنالینگ RB ؛تقریباً در 78 ٪ GBMS تغییر یافته است (شکل 1) (Aldape et al. ، 2015).

پاتوژنز ژنتیکی و مولکولی GBM.(الف) ناهنجاری های درگیر در GBM های اولیه و ثانویه (B) زیرگروه های GBM های اولیه و ثانویه.(اقتباس از Agnihotri و همکاران ، 2013)

یافته های اخیر در GBM کودکان پیشنهاد کرده است که ممکن است یک دسته اصلی GBM وجود داشته باشد ، متفاوت از GBM اولیه و ثانویه بر اساس جهش در ژن Histone H3F3 (Aldape et al. ، 2015).

پیش‌بینی می‌شود که توالی‌یابی عمیق‌تر، تغییرات ژنتیکی بیشتری را نشان دهد، از جمله جهش‌های سوماتیک تنظیم‌کننده سیگنال‌دهی Wnt FAT1 در 20 درصد از GBMs و رونوشت‌های همجوشی غیرمنتظره مانند گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست 3/تبدیل‌کننده، پروتئین حاوی سیم پیچی اسیدی FGFR3 (FGFR)/TACC) همجوشی (کلوزی و همکاران، 2014). با وجود جدید و نادر بودن، چنین تغییراتی ممکن است از نظر بیولوژیکی آموزنده و از نظر بالینی قابل عمل باشند.

به موازات این یافته ها، زیر کلاس های رونویسی GBM نیز از مطالعات بیان ژن جهانی شروع به ظهور کرده است. داده‌های اخیر از تحقیقات اطلس ژنوم سرطان، بینشی در مورد پاتوژنز مولکولی و طبقه‌بندی مولکولی مبتنی بر بیان ژن GBMs به زیرگروه‌های کلاسیک، مزانشیمی، پیش‌نورال و عصبی ارائه می‌کند (شبکه تحقیقاتی اطلس ژنوم سرطان 2008، مک‌لندون و همکاران، 2008؛ آگنیهوتری. 2013). مشخصه‌های زیر کلاس رونویسی پرونورال CDK4، CDK6، PDGFRA، MET و شایع‌ترین جهش‌های IDH1 است. زیرگروه کلاسیک با از دست دادن PTEN و CDKN2A و تقویت EGFR طبقه بندی می شود. در حالی که، جهش و/یا از دست دادن TP53، NF1، و CDKN2A از ویژگی های اصلی زیرگروه مزانشیمی هستند. هیچ امضای ژنتیکی منحصر به فردی برای آخرین زیرمجموعه یعنی زیر کلاس عصبی مشخص نشده است (ورهاک، 2010؛ کلوزی و همکاران، 2014).

در نتیجه، شناسایی تغییرات مولکولی مشخصه و بسیار مکرر شروع به توضیح برخی از این تنوع و ارائه مفاهیم جدیدی در طبقه بندی تومورها کرده است. علاوه بر این، این مطالعات چشم‌اندازهایی را برای بهبود استراتژی‌های درمانی موجود و توسعه پارادایم جدید برای مدیریت این بدخیمی کشنده ارائه می‌کنند.

ارائه بالینی

بیش از نیمی از بیماران مبتلا به GBM معمولاً با سابقه بالینی کوتاهی که بین 3 تا 6 ماه متغیر است، مراجعه می کنند، اما اگر تومور از آستروسیتومای با درجه پایین ایجاد شود، تاریخچه بالینی طی چند سال طول می کشد (Clarke, 2005؛ Salah Uddin andجارمی، 1394). گاهی اوقات علائم ممکن است به سرعت ایجاد شوند، که ممکن است با سکته مغزی اشتباه گرفته شود (Omuro and DeAngelis، 2013). بیماران مبتلا به GBM ممکن است با علائم و نشانه های مختلفی مراجعه کنند که با سه مکانیسم ایجاد می شود.

با اثر مستقیم، که در آن بافت مغز در نتیجه نکروز تخریب می شود که منجر به علائمی مانند نقص عصبی کانونی (40-60٪) و اختلالات شناختی می شود. علائم و نشانه های ایجاد شده توسط بدخیمی به مناطقی از مغز که تحت تأثیر تومور قرار گرفته است بستگی دارد. به عنوان مثال، بیمارانی که مشکلات شنوایی و بینایی نشان می‌دهند نشان می‌دهند که یک تومور در ناحیه لوب گیجگاهی قرار دارد، در حالی که 20 تا 40٪ بیماران با تغییر شخصیت در نتیجه تومور واقع در لوب فرونتال خود مراجعه می‌کنند و در نتیجه عملکردهای شناختی را مختل می‌کنند (کلارک).، 2005؛ صلاح الدین و جارمی، 2015). اگر تومور بزرگ با جرم قابل توجه باشد، می تواند منجر به عدم تعادل در راه رفتن و بی اختیاری شود (Omuro and DeAngelis، 2013).

با اثرات ثانویه افزایش فشار داخل جمجمه، که پیامد مستقیم افزایش تدریجی اندازه تومور و افزایش ادم اطراف تومور است، که منجر به تغییر محتویات داخل جمجمه‌ای می‌شود که منجر به سردرد می‌شود که یک ویژگی بارز در 30 تا 50 درصد GBM استبیماران (کلارک، 2005؛ صلاح الدین و جارمی، 2015). سردرد معمولاً به صورت یک طرفه با شدت پیشرونده و بدون الگوی درد خاص موضعی است. این سردردها همچنین ممکن است با استفراغ و ادم پاپی همراه باشد، که اکنون به ندرت به دلیل تشخیص بیماری در مراحل اولیه دیده می شود (Omuro and DeAngelis، 2013).

بسته به محل تومور، 20 تا 40 درصد موارد نیز ممکن است با تشنج معمولاً با شروع کانونی، که می‌تواند تشنج‌های جزئی ساده، پیچیده یا عمومی باشد، ظاهر شود (کلارک، 2005؛ اومورو و دی آنجلیس، 2013؛ صلاح اودین و جارمی،2015).

تصویربرداری

تکنیک‌های تصویربرداری انجام شده بر روی افراد مشکوک به تومور مغزی شامل روش‌های تهاجمی مانند آنژیوگرافی کاتتر و آزمایش‌های غیرتهاجمی مانند توموگرافی کامپیوتری (CT) و تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) است که بیشتر برای تجسم تومورها استفاده می‌شود.(نلسون، 2003). سی تی اسکن اغلب زمانی توصیه می شود که بیمار به دلایلی نمی تواند اسکن MR انجام دهد، به عنوان مثال، بیمارانی که ضربان ساز دارند (Omuro and DeAngelis، 2013). در سی تی اسکن، ضایعات معمولاً در مقایسه با بافت مغز مجاور به صورت نواحی کم‌شدید ظاهر می‌شوند و معمولاً تغییر خط وسط را در نتیجه ادم متوسط تا شدید نشان می‌دهند. با این حال، روش تصویربرداری استاندارد طلایی مورد استفاده، اسکن‌های MR است که به دلیل کنتراست بافت نرم برتر آن‌ها است که اجازه می‌دهد پیچیدگی و ناهمگونی ضایعه تومور بهتر از سی‌تی اسکن تجسم شود. ضایعات Hypointense در اسکن T1-weighted MR مشاهده می‌شوند، در حالی که ضایعات شدید بر روی تصاویر وزن‌دار با تراکم پروتون و وزن T2 مشاهده می‌شوند (نلسون، 2003). یافته های معمول در اسکن MR تقویت شده با گادولینیوم بیماران مبتلا به گلیوم بدخیم، ناحیه مرکزی نکروز را نشان می دهد که با ادم ماده سفید احاطه شده است (شکل 2). تومورها معمولاً تک کانونی هستند اما می توانند چند کانونی نیز باشند (Omuro and DeAngelis، 2013).

چهار بیمار مختلف مبتلا به GBM که ناهمگونی را در ضایعه آناتومیک نشان می دهند. تصاویر با وزن T1 محوری با کنتراست (TR، 600 میلی‌ثانیه؛ TE، 14 میلی‌ثانیه) ظاهر رنگارنگ GBM را نشان می‌دهند: (الف) توده تقویت‌کننده لبه با نکروز مرکزی در لوب جداری راست همراه با ادم اطراف.(ب) افزایش نامنظم توده ای که از جسم پینه ای عبور می کند.(ج) توده افزایش‌دهنده همگن خوب در لوب فرونتال چپ بدون ادم مرتبط.(د) توده نفوذی نامشخص در لوب فرونتال میانی چپ بدون نکروز قابل ملاحظه.(برگرفته از: نلسون و چا، 2003).

پیشرفت‌های اخیر در تکنیک‌های تصویربرداری و به‌ویژه در MR در چند سال گذشته به ارزیابی تغییرات همودینامیک، معماری بافت و متابولیسم سلولی گلیوما کمک کرده است. توموگرافی کامپیوتری با انتشار تک فوتون (SPECT) و توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) که تکنیک های پزشکی هسته ای هستند، همچنین به عنوان ابزار حل مسئله برای تمایز بین تومور فعال و تغییرات مرتبط با درمان در تومور استفاده می شوند (نلسون، 2003).

درمان GBM

علیرغم چندین تلاش بین المللی ، درمان GBM هنوز هم چالش برانگیزترین کار در انکولوژی بالینی است (Mrugala ، 2013). طی یک دهه گذشته ، طیف وسیعی از درمان های مختلف با موفقیت بسیار محدود مورد بررسی قرار گرفت.

چالش های اصلی در درمان GBM با محل بیماری و زیست شناسی پیچیده و ناهمگن آن مرتبط است (Kesari ، 2011). پیشرفت در رویکردهای جراحی ، رادیوتراپی و شیمی درمانی کمکی پیشرفت های تدریجی در بقا و کیفیت زندگی بیماران GBM را نشان داده است اما پیش آگهی هنوز هم افسرده است. با این حال ، برای دیدن نتایج مثبت ، نیاز به سرعت بسیار مهمی دارد ، مشابه با کسانی که در برخی از سرطانهای دیگر دیده می شوند که اکنون می توانند با موفقیت درمان شوند (اوکا و همکاران ، 2012 ؛ Mrugala ، 2013).

استاندارد فعلی مراقبت از بیماران گلیوما درجه بالا نه تنها مدیریت درمانی (یعنی درمان ضد تومور) را شامل می شود ، بلکه شامل ارائه مراقبت های حمایتی مؤثر به بیمار نیز می شود. یک مراقبت حمایتی مؤثر مستلزم مدیریت علائم و نشانه های مختلف این بیماری است که شامل مدیریت ورم مغزی ، تشنج ، اختلالات دستگاه گوارش ، پوکی استخوان ، ترومبوآمبولی وریدی ، اختلال شناختی و اختلالات خلقی است (نوردن و ون ، 2006). تسکین علائم علائم عصبی با تجویز کورتیکواستروئیدها ایجاد می شود ، اما به دلیل عوارض جانبی قابل توجه آن. معمولاً در اوایل رژیم درمانی از بین می رود. دگزامتازون ، معمولاً کورتیکواستروئید ترجیحی در این بیماران به دلیل فعالیت کم کانیوکورتیکوئید آن است (Omuro and DeAngelis ، 2013). در بیماران مبتلا به تشنج ، Levetiracetam اغلب به دلیل مشخصات کم سمیت و هیچ دارویی برای تعامل دارویی با داروهای شیمی درمانی تجویز می شود (Omuro and DeAngelis ، 2013). مدیریت درمانی خاص شامل عمل جراحی/ برداشتن جراحی تومور به همراه پرتودرمانی و درمان همزمان تموزولومید (TMZ) همزمان (Mrugala ، 2013).

عمل جراحی

جراحی مؤلفه اصلی مراقبت استاندارد است (Ohka و همکاران ، 2012). بسته به نوع تومور ، جراحی می تواند بسیاری از موارد از جمله کاهش بار تومور ، کنترل تشنج ، معکوس نقص عصبی ، معرفی ماده درمانی محلی و بهبود کیفیت زندگی را انجام دهد (نیوتن و همکاران ، 2007). میزان برداشتن جراحی به محل و فصاحت ناحیه مغز درگیر بستگی دارد. GBM از نظر محلی تومور بسیار تهاجمی است که با عمل جراحی کاملاً قابل درمان نیست (Iacob و Dinca ، 2009) و عود در حدود 80 ٪ موارد معمولاً در 2-3 سانتی متر از حاشیه ضایعه اصلی رخ می دهد. با این حال ، در مورد بیماران تازه تشخیصی ، میزان برداشتن جراحی دارای ارزش پیش آگهی است (اسکات و همکاران ، 2011) ، اما باز هم تومورهایی که در مکانهایی مانند قشر فصیح ، ساقه مغز یا گانگلیون پایه ساکن هستند برای مداخله جراحی و این بیماران قابل تحمل نیستندمعمولاً پیش آگهی بدتری دارند (Mrugala ، 2013).

پرتو درمانی

درمان جراحی را می توان با رادیوتراپی برای از بین بردن سلولهای تومور باقی مانده دنبال کرد. نشان داده شده است که امید به زندگی بیماران مبتلا به گلیوما درجه بالا را بهبود می بخشد (اسکات و همکاران ، 2011) براکی تراپی و جراحی استریوتاکتیک به عنوان روشهای درمانی مؤثر در برابر GBM عود شده هستند اما در درمان GBM تازه تشخیص داده شده نقش مبهم دارند. زیر گروه هایی از بیمارانی که تحت عمل جراحی قرار گرفته اند ، ممکن است پس از دریافت رادیوتراپی استریوتاکتیک ، از مزیت بقا برخوردار شوند. در مقابل ، رادیوتراپی بیش از حد بیش از حد نشان داده است که نتایج بقا در GBM در واقع ممکن است در زیر گروه های خاص بیمار نامطلوب باشد (چانگ و همکاران ، 2007). چندین محدودیت و عوامل خطر با پرتودرمانی از جمله ماهیت تهاجمی GBM ، نکروز پرتودرمانی ، آسیب عصبی دائمی ناشی از پرتودرمانی و مقاومت رادیویی برخی از تومورها همراه است (Iacob و Dinca ، 2009).

پرتودرمانی تعدیل شده با شدت و درمان نورون Boron برخی از روشهای درمانی جدید مبتنی بر پرتودرمانی است که اخیراً در بیماران مبتلا به گلیوما بدخیم برای ارزیابی اثربخشی آنها انجام می شود. درمان با این روشهای درمانی سمیت کمتری را نشان داده و قرار گرفتن در معرض کمتری در برابر بافتهای طبیعی و نتایج نشان می دهد که اینها نسبت به رادیوتراپی معمولی در بیماران تومور مغزی پایین نیستند (Norden and Wen ، 2006).

شیمی درمانی

برای بهبود بقای بیماران ، چندین عامل شیمی درمانی به دلیل اثربخشی آنها در درمان GBM مورد آزمایش قرار گرفته اند (Curado et al. ، 2007 ؛ Iacob and Dinca ، 2009). از این تعداد ، عوامل آلکیل کننده مانند تموزولومید یا TMZ (ماده متیلاسیون) ، Carmustine یا BCNU (Bis-chloroethylnitrosourea) و Lomustine (CCNU) برخی از مزیت ها را نشان داده اند و در اکثر GBM (Curado et al. ، 2007 ؛IACOB و DINCA ، 2009). BCNU و CCNU به شدت سمیت سلولی هستند و درمان با این داروها منجر به رشد زودرس مقاومت می شود که مزایای آنها را محدود می کند و علاوه بر این نیز با بسیاری از عوارض جانبی همراه است (جدول 1) (فریدمن و همکاران ، 2000). Temozolomide تنها شیمی درمانی استاندارد برای بیماران مبتلا به GBM است (راردون و ون ، 2006). تجویز خوراکی TMZ ، به عنوان کمکی یا همزمان با رادیوتراپی در حال تبدیل شدن به استاندارد مراقبت از بیماران GBM است ، (راردون و ون ، 2006 ؛ Iacob و Dinca ، 2009) حداقل در کشورهایی که می توانند قیمت بالای TMZ درمانی را داشته باشند (Curado etآل. ، 2007). مکانیسم اصلی مسئول سمیت سلولی TMZ ، متیلات DNA در موقعیت N7 و O6 بر روی گوانین است که منجر به عدم موفقیت سیستم ترمیم مسابقه DNA برای یافتن یک پایگاه مکمل برای گوانین متیله شده می شود و در نتیجه منجر به لاغر زنده در DNA و در نتیجه در نتیجه می شود. چرخه سلولی را در مرز G2-M مسدود می کند و باعث آپوپتوز می شود (اسکات و همکاران ، 2011). با این حال ، گزارش شده است که سطح بالای فعالیت متیل گوانین متیل ترانسفراز (MGMT) در سلولهای تومور با پاسخ ضعیف تموزولومید همراه است. MGMT یک پروتئین مهم ترمیم DNA است که از سلولهای تومور در برابر مواد شیمی درمانی آلکیل کننده محافظت می کند (چانگ و همکاران ، 2007). اگرچه TMZ بقای بیماران را کمی افزایش داده است ، اما همچنین مسئول القاء بسیاری از عوارض جانبی است (فریدمن و همکاران ، 2000 ؛ داریو و تومی ، 2006 ؛ سینگال و همکاران ، 2007 ؛ سنگوپتا و همکاران ، 2012).

میز 1

آستروسیتوم فوق العاده نفوذی با درجه پایین بزرگسالان/الیگودندروگلیوما ، گلیوما آناپلاستیک ، گلیوبلاستوما ، لنفوم CNS اولیه.

کارآزمایی های بالینی نشان داده اند که ویفرهای BCNU مزایای زنده ماندن قابل توجهی را نشان داده اند اما باز هم آنها با عوارض جانبی وحشتناک همراه هستند (Iacob و Dinca ، 2009). کربوپلاتین ، اگزالیپلاتین ، اتوپوزید و ایرینوتکان داروی خط دوم برای بیمارانی هستند که به داروهای ذکر شده در بالا پاسخ نمی دهند. پروپربازین و وینکریستین ممکن است همراه با CCNU به عنوان داروهای خط اول قبل از تسلط TMZ استفاده شوند. سایر رویکردهای شیمی درمانی برای GBM شامل عوامل ضد آنژیوژنیک مانند آنتی بادی های مونوکلونال ضد VEGF (bevacizumab) ، آنتی بادی های ضد FGF ، آنتی بادی های مونوکلونال ، هدف قرار دادن EGFR (ارلوتینیب و گیفیتینیب) و مهار کننده های تیروزین کیناز (IACOB و Dinca ، 2009) است.

این بررسی جنبه های کلیدی GBM را مورد بحث قرار می دهد و دانش جامعی از این بیماری ارائه می دهد. تا به امروز GBM به دلیل ناهمگنی و بیماری زایی پیچیده غیر قابل درمان باقی مانده است. تلاش‌های تحقیقاتی مستمر به ارائه گزینه‌های درمانی بهتر برای مبارزه با این بیماری در آینده کمک خواهد کرد.

افشای نویسنده

بیانیه

نویسندگان اعلام می‌کنند، آن‌طور که توسط مجله پیشگیری از سرطان آسیا پاسیفیک تعریف شده است، هیچ منافع رقابتی ندارند.

• منابع
• Adamson C، Kanu OO، Mehta AI، و همکاران. گلیوبلاستوما مولتی فرم: مروری بر جایی که بوده ایم و به کجا می رویم. نظر متخصص در مورد مواد مخدر. 2009; 18:1061-1061.[PubMed] [Google Scholar]
• Agnihotri S، Burrell KE، Wolf A، و همکاران. گلیوبلاستوما، مروری کوتاه بر تاریخچه، ژنتیک مولکولی، مدل‌های حیوانی و استراتژی‌های درمانی جدید. AITE. 2013; 61:25-25.[PubMed] [Google Scholar]
• آلداپه ک، زاده گ، منصوری س، و همکاران. گلیوبلاستوما: آسیب شناسی، مکانیسم های مولکولی و نشانگرها. اکتا نوروپاتول. 2015; 129: 829-829.[PubMed] [Google Scholar]
• Bondy ML، Scheurer ME، Malmer B، و همکاران. اپیدمیولوژی تومور مغزی: اجماع کنسرسیوم اپیدمیولوژی تومور مغزی. سرطان. 2008; 113: 1953-1953.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• چانگ جی، خونتیا دی، رابینز هی، مهتا ام پی. رادیوتراپی و حساس کننده های پرتودرمانی در درمان گلیوبلاستوما مولتی فرم. Clin Adv Hematol Oncol. 2007; 5:894-894.[PubMed] [Google Scholar]
• کلارک CRA. در: بیماری های عصبی در پزشکی بالینی کومار و کلارک. ویرایش 6کومار پی، کلارک ام، ویراستاران. ادینبورگ: الزویر ساندرز; 2005. صص 1244-45.[Google Scholar]
• Cloughesy TF، Cavenee WK، Mischel PS. گلیوبلاستوما: از آسیب شناسی مولکولی تا درمان هدفمند. آنو ریو پاتو. 2014; l (9): 1-25.[PubMed] [Google Scholar]
• Curado MP، Edwards B، Shin HR، و همکاران. انتشارات علمی IARC. جلد160. لیون فرانسه: 2007. بروز سرطان در پنج کشور جلد نهم.[Google Scholar]
• Dario A, Tomei G. ایمنی تموزولوماید در بیماران مبتلا به گلیوما بدخیم. Curr Drug Saf. 2006; 1:205–205.[PubMed] [Google Scholar]
• Fisher JL، Schwartzbaum JA، Wrensch M، Wiemels JL. اپیدمیولوژی تومورهای مغزی. نورول کلین. 2007; 25:867-867.[PubMed] [Google Scholar]
• Friedman HS، Kerby T، Calvert H. Temozolomide و درمان گلیومای بدخیم. Clin Cancer Res. 2000; 6:2585–2585.[PubMed] [Google Scholar]
• Frosch MP. در: سیستم عصبی مرکزی در آسیب شناسی اساسی رابینز. ویرایش نهمکومار وی، عباس ع. ک.، آستور جی سی، ویراستاران. فیلادلفیا: الزویر ساندرز; 2013. ص. 842. [Google Scholar]
• هلند ECگلیوبلاستوما مولتی فرم: پایان دهنده. Proc Natl Acad Sci. 2000; 97:6242-44.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• ایاکوب جی، دینکا ای بی. داده ها و استراتژی فعلی در گلیوبلاستوما مولتی فرمجی مد زندگی. 2009; 2:386.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Inskip PD، Tarone RE، Hatch EE، و همکاران. استفاده از تلفن همراه و تومورهای مغزی. N Engl J Med. 2001; 344: 79-79.[PubMed] [Google Scholar]
• Jovčevska I، Kočevar N، Komel R. Glioma و glioblastoma - چقدر (نمی دانیم)؟مول کلین اونکول. 2013; 1:935–935.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kabat GC، Etgen AM، Rohan TE. آیا هورمون های استروئیدی در ایجاد گلیوم نقش دارند؟نشانگرهای زیستی اپیدمیول سرطان قبلی2010; 19:2421-2421.[PubMed] [Google Scholar]
• Kesari S. درک بیولوژی تومور گلیوبلاستوما: پتانسیل بهبود تشخیص و درمان های فعلی. سمین اونکول. 2011; 38:2-2.[PubMed] [Google Scholar]
• Linos E، Raine T، Alonso A، Michaud D. آتوپی و خطر تومورهای مغزی: یک متاآنالیز. J Natl Cancer Inst. 2007; 99: 1544-50.[PubMed] [Google Scholar]
• Liu XY، Gerges N، Korshunov A، و همکاران. جهش های مکرر ATRX و از دست دادن بیان در تومورهای آستروسیتی منتشر بزرگسالان حامل جهش های IDH1/IDH2 و TP53. اکتا نوروپاتول. 2012; 124:615-615.[PubMed] [Google Scholar]
• لوئیس دی ان، اوهگاکی اچ، ویستلر OD، و همکاران. طبقه بندی تومورهای سیستم عصبی مرکزی WHO در سال 2007. اکتا نوروپاتول. 2007; 114: 97-97.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• ماهر EA، Furnari FB، Bachoo RM، و همکاران. گلیوم بدخیم: ژنتیک و بیولوژی یک ماده قبرGenes Devt. 2001; 15:1311-1311.[PubMed] [Google Scholar]
• مک‌لندون آر، فریدمن آ، بیگنر دی، و همکاران. خصوصیات ژنومی جامع ژن‌های گلیوبلاستوم انسانی و مسیرهای اصلی را تعریف می‌کند. طبیعت. 2008; 455: 1061-1061.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Messali A، Villacorta R، Hay JW. مروری بر بار اقتصادی گلیوبلاستوما و اثربخشی هزینه درمان‌های دارویی. فارماکونومیک. 2014; 32: 1201-1201.[PubMed] [Google Scholar]
• Mrugala MM. پیشرفت‌ها و چالش‌ها در درمان گلیوبلاستوما: دیدگاه یک پزشک. دیسکو مد. 2013; 15:221-221.[PubMed] [Google Scholar]
• ناکادا ام، کیتا دی، واتانابه تی، و همکاران. مسیرهای سیگنالینگ نابجا در گلیوماسرطان ها2011; 3:3242-3242.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• نلسون SJ، Cha S. تصویربرداری گلیوبلاستوما مولتی فرم. جی سرطان. 2003; 9:134-134.[PubMed] [Google Scholar]
• Newton HB ، Ray Chaudhury Malkin MG. در: مروری بر آسیب شناسی و درمان تومور اولیه مغز ، در کتاب درسی از عصبی عصبی عصبی. چاپ دوم. Newton HB ، Jolesz FA ، Malkin MG ، Bourekas EC ، Christoforidis GA ، ویراستاران. لندن: ناشران پزشکی Elsevier/انتشارات دانشگاهی ؛2007. صص 9-19.[Google Scholar]
• Norden AD ، Wen Py. گلیوما درمانی در بزرگسالان. متخصص مغز و اعصاب2006 ؛12: 279–279.[PubMed] [Google Scholar]
• Ohgaki H. اپیدمیولوژی تومورهای مغزی. Methods Mol Biol. 2009 ؛472: 323-323.[PubMed] [Google Scholar]
• Ohgaki H ، Kleihues P. اپیدمیولوژی و علت گلیوما. Acta Neuropathol. 2005 ؛109: 93-93.[PubMed] [Google Scholar]
• Ohgaki H ، Kleihues P. مسیرهای ژنتیکی به گلیوبلاستوما اولیه و ثانویه. Am J Pathol. 2007 ؛170: 1445–1445.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ohgaki H ، Kleihues P. تعریف گلیوبلاستوما اولیه و ثانویه. کلینیک سرطان Res. 2013 ؛19: 764-764.[PubMed] [Google Scholar]
• Ohka F ، Natsume A ، Wakabayashi T. روند فعلی در روشهای درمانی هدفمند برای گلیوبلاستوما multiforme. Neurol res int. 2012 ؛2012: 878425.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Omuro A ، DeAngelis LM. گلیوبلاستوما و سایر گلیوما های بدخیم: یک بررسی بالینی. J Am Med Assoc. 2013 ؛310: 1842-50.[PubMed] [Google Scholar]
• Prasad G ، Haas-Kogan DA. گلیوما ناشی از تابش. Neuster Neuther. 2009 ؛9: 1002.[Google Scholar]
• راردون دا ، ون پی. پیشرفت های درمانی در درمان گلیوبلاستوما: منطقی و نقش بالقوه عوامل هدفمند. انکولوژیست2006 ؛11: 52-52.[PubMed] [Google Scholar]
• Rock K ، McArdle O ، Forde P ، et al. یک بررسی بالینی از نتایج درمانی در گلیوبلاستوما multiforme اعتبارسنجی در یک جمعیت غیر محرمانه از نتایج یک کارآزمایی بالینی فاز III تصادفی: آیا رویکرد رادیکال تر بقا بهبود یافته است؟Br J Radiol. 2014 ؛85: 729-729.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Salah Uddin ABM ، Jarmi T. تظاهرات عصبی از ارائه بالینی گلیوبلاستوما چندرمایی [آنلاین] 2015. موجود در: http://emedicine. medscape. com/article/1156220- کلینیک.
• Salcman M. اپیدمیولوژی و عوامل مؤثر بر بقا. در: در گلیوما مغزی بدخیم. سری موضوعات جراحی مغز و اعصاب. Apuzzo MLJ ، ویراستار. Ill. Park Ridge: انجمن جراحان عصبی آمریکا ؛1990. صص 95-110.[Google Scholar]
• Salvati M ، Frati A ، Russo N ، et al. گلیوما ناشی از پرتودرمانی: گزارش 10 مورد و بررسی ادبیات. Surg Neurol. 2003 ؛60: 60-60.[PubMed] [Google Scholar]
• Schwartzbaum JA ، Fisher JL ، Aldape KD ، Wrensch M. اپیدمیولوژی و آسیب شناسی مولکولی گلیوما. NAT Clin Pract Neurol. 2006 ؛2: 494-494.[PubMed] [Google Scholar]
• Scott J ، Tsai Y-Y ، Chinnaiyan P ، Yu H-HM. اثربخشی رادیوتراپی برای بیماران سالخورده مبتلا به گلیوبلاستوما. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 ؛81: 206-206.[PubMed] [Google Scholar]
• Sengupta S ، Marrinan J ، Frishman C ، Sampath P. تأثیر تموزولومید بر پاسخ ایمنی در هنگام شیمی درمانی گلیوما بدخیم. Clin Dev Immunol. 2012 ؛2012: 831090.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Singhal N ، Selva-Nayagam S ، MP Brown. سرکوب طولانی مدت و شدید میلوس در دو بیمار پس از مطالعه درمانی با دوز کم دوز و بررسی ادبیات. J Neurooncol. 2007 ؛85: 229-229.[PubMed] [Google Scholar]
• اسمیت C ، Ironside JW. تشخیص و پاتوژنز گلیوما. Curr Diagn Pathol. 2007 ؛13: 180-180.[Google Scholar]
• Thakkar JP ، Dolecek TA ، Horbinski C ، et al. بررسی پیش آگهی اپیدمیولوژیک و مولکولی گلیوبلاستوما. نشانگرهای سرطان اپیدمیول PREV. 2014 ؛23: 1985-1985.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• شبکه اطلس ژنوم سرطان. خصوصیات جامع ژنومی ژنهای گلیوبلاستوما انسان و مسیرهای اصلی را تعریف می کند. طبیعت2008 ؛455: 1061-1061.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Verhaak RG ، Hoadley KA ، Purdom E ، et al. تجزیه و تحلیل ژنومی یکپارچه زیرگروه های بالینی مرتبط از گلیوبلاستوما را که با ناهنجاری ها در PDGFRA ، IDH1 ، EGFR و NF1 مشخص می شود ، مشخص می کند. سلول سرطانی. 2010 ؛17: 98-98.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Wrensch M ، Minn Y ، Chew T ، Bondy M ، Berger MS. اپیدمیولوژی تومورهای اولیه مغز: مفاهیم فعلی و بررسی ادبیات. Neuro-Oncol. 2002 ؛4: 278–278.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]